Oś jelitowo-mózgowa to złożony układ komunikacji między jelitami a centralnym układem nerwowym, obejmujący elementy neuronalne, immunologiczne, metaboliczne i hormonalne. Coraz więcej dowodów wskazuje, że mikrobiota jelitowa wpływa na procesy związane z przewlekłymi zespołami bólowymi. W badaniach nad bólem przewlekłym podkreśla się znaczenie dysbiozy, neurozapalnych zmian mikroglejowych oraz zaburzeń osi HPA. Publikacje naukowe dostarczają licznych argumentów potwierdzających udział mikrobioty w modulacji bólu oraz wskazują potencjalne kierunki terapeutyczne.

Budowa i funkcje osi jelitowo-mózgowej

Oś jelitowo-mózgowa obejmuje sieć wzajemnych połączeń angażujących układ nerwowy jelit, mikrobiotę, układ odpornościowy, metabolizm oraz układ neuroendokrynny. Jej funkcjonowanie opiera się na kilku filarach.

Układ nerwowy jelit (ENS)

ENS, określany jako „drugi mózg”, zawiera setki milionów neuronów, które tworzą autonomiczną strukturę zdolną do niezależnej regulacji procesów trawiennych i nocycepcji jelitowej. Wpływa on na motorykę, sekrecję jelitową, napięcie mięśni gładkich oraz lokalną reakcję immunologiczną. Zaburzenia w działaniu ENS – takie jak nadwrażliwość trzewna, opisana m.in. u pacjentów z IBS – wpływają na transmisję bólową, tworząc sprzyjające środowisko do rozwoju bólu przewlekłego.

Nerw błędny

Nerw błędny pełni funkcję najważniejszego łącznika między jelitami a OUN. Przewodzi informacje o stanie błony śluzowej jelit, metabolitach mikrobioty, sygnałach immunologicznych i endokrynnych. Pobudzenie aferentnych włókien nerwu błędnego może hamować stan zapalny ośrodkowy, modulować aktywność podwzgórza oraz wpływać na procesy odpowiedzialne za odczuwanie bólu. Badania wskazują, że u osób z zaburzeniami osi HPA i dysbiozą aktywność nerwu błędnego jest obniżona, co może skutkować wzrostem wrażliwości bólowej.

Układ immunologiczny

Znaczna część komórek odpornościowych organizmu znajduje się w przewodzie pokarmowym, co czyni jelita centrum kontroli immunologicznej. Mikrobiota reguluje różnicowanie limfocytów T, produkcję cytokin, funkcję komórek dendrytycznych i makrofagów. Stan zapalny o niskiej intensywności, często wywołany dysbiozą, prowadzi do aktywacji receptorów TLR oraz HMGB1, które nasilają pobudliwość zakończeń nocyceptywnych i sprzyjają utrwaleniu bólu przewlekłego.

Metabolity bakteryjne

Do najważniejszych metabolitów wpływających na procesy neurofizjologiczne należą SCFA, poliaminy, indole i metabolity tryptofanu. SCFA modulują ekspresję genów związanych z neurozapaleniem, stabilizują barierę jelitową i barierę krew-mózg oraz zmniejszają aktywację mikrogleju. Zaburzenia ich produkcji korelują ze zwiększoną percepcją bólu.

Układ neuroendokrynny i oś HPA

Stres psychiczny i emocjonalny prowadzi do aktywacji osi HPA, zwiększenia produkcji kortyzolu oraz zaburzeń mikrobioty. Pozornie korzystna reakcja adaptacyjna, gdy utrzymuje się przewlekle, dysreguluje komunikację jelitowo-mózgową, wpływając na rozwój centralnej sensytyzacji.

Interakcje mikrobiota-układ nerwowy w kontekście bólu

Zależności między mikrobiotą a układem nerwowym są wielowymiarowe.

Modulacja transmisji nocyceptywnej

Badania experimentalne wykazały, że zaburzenie mikrobioty prowadzi do wzrostu ekspresji kanałów sodowych NaV1.7 i NaV1.8 oraz receptorów TRPV1 w neuronach czuciowych. Bakterie jelitowe mogą oddziaływać na nocycepcję poprzez:

• regulację stężenia serotoniny jelitowej,
• modulację receptorów opioidowych (μ i δ) w jelitach,
• wpływ na neuroprzekaźniki – GABA, noradrenalinę, dopaminę,
• modyfikację cytokin prozapalnych takich jak IL-6, IL-1β, TNF-α.

Dysbioza wiąże się ze wzrostem sygnalizacji bólowej zarówno w jelitach, jak i na poziomie ośrodkowym.

Wpływ na czynność mikrogleju

Aktywacja mikrogleju jest uznawana za centralny element neurozapalnej komponenty bólu. Oziom i Budrewicz przedstawiają dowody, że mikrobiota moduluje funkcje mikrogleju poprzez metabolity tryptofanu i SCFA. Dysbioza powoduje aktywację mikrogleju typu M1 (prozapalnego), co prowadzi do nasilenia:

• wydzielania glutaminianu,
• stresu oksydacyjnego,
• zaburzeń homeostazy jonowej,
• transmisji bólowej w rdzeniu kręgowym.

Znaczenie tryptofanu i serotoniny

Szlak kynureninowy, odpowiedzialny za metabolizm tryptofanu, silnie oddziałuje na percepcję bólu. Wzrost stężenia metabolitów neurotoksycznych (3-HK, QUIN) zwiększa neurozapalny charakter bólu. Mikroorganizmy jelitowe wpływają na równowagę między kynureniną a serotoniną, co pośrednio moduluje reakcje bólowe, emocjonalne i poznawcze.

Rola dysbiozy jelitowej w rozwoju bólu przewlekłego

Mechanizmy patofizjologiczne

Dysbioza jelitowa może uruchamiać szereg procesów prowadzących do przewlekłej sensytyzacji:

• Zaburzenia bariery jelitowej – nieszczelna bariera jelitowa umożliwia przenikanie LPS, które silnie pobudza TLR4. Aktywacja tego receptora jest jednym z najsilniejszych bodźców wywołujących hiperalgezję.
• Aktywacja układu immunologicznego – cytokiny prozapalne przechodzą przez barierę krew–mózg lub oddziałują na nerw błędny, prowadząc do aktywacji mikrogleju i astrogleju.
• Centralna sensytyzacja – utrwalona aktywacja komórek glejowych zmienia progi pobudliwości neuronów w rogach grzbietowych rdzenia kręgowego i strukturach mózgowych odpowiedzialnych za integrację bólu.
• Zaburzenia neuroprzekaźnictwa – obniżenie GABA i serotoniny oraz wzrost glutaminianu prowadzą do wzrostu pobudliwości neuronów nocyceptywnych.

Choroby związane z dysbiozą i bólem 

Zespół jelita nadwrażliwego

IBS jest modelowym przykładem zaburzenia, w którym dysbioza bezpośrednio koreluje z objawami bólu. Badania wykazały zmniejszenie liczby bakterii z rodzaju Bifidobacterium i Lactobacillus oraz wzrost Enterobacteriaceae.

Fibromialgia

Osoby z fibromialgią wykazują zmniejszoną różnorodność mikrobioty, zwiększony poziom cytokin zapalnych oraz zaburzenia metabolizmu SCFA. Wysokie stężenie cytokin sprzyja utrwaleniu bólu centralnego.

 Neuropatie

Mikrobiota może wpływać na regenerację aksonów, procesy neurotroficzne i aktywację mikrogleju w przebiegu neuropatii cukrzycowych, pourazowych i idiopatycznych.

Migrena

Zaburzenia metabolizmu tryptofanu oraz nadmierna produkcja tlenku azotu, opisywana w literaturze, mogą zwiększać pobudliwość neuronów w jądrze trójdzielnym.

Mikrobiota a emocjonalny komponent bólu przewlekłego

Związek między bólem przewlekłym a stanem psychicznym jest dobrze udokumentowany. Mikrobiota:

• wpływa na neuroplastyczność,
• moduluje układ dopaminergiczny i serotoninergiczny,
• oddziałuje na poziom lęku, depresji i odporności na stres.

Ponieważ ból przewlekły zwiększa ryzyko zaburzeń emocjonalnych, powstaje pętla sprzężenia zwrotnego. Dysbioza pogłębia objawy depresji, a depresja nasila odczucie bólu. W efekcie leczenie bólu musi obejmować zarówno procesy biologiczne, jak i psychiczne – oś jelitowo-mózgowa łączy te dwa światy.

Podsumowanie

Oś jelitowo-mózgowa odgrywa fundamentalną rolę w modulacji bólu przewlekłego, integrując sygnały biologiczne, immunologiczne, metaboliczne i psychiczne. Mikrobiota jelitowa wpływa na percepcję bólu poprzez regulację stanu zapalnego, neuroprzekaźnictwa, funkcji mikrogleju i osi HPA. Dysbioza sprzyja rozwojowi centralnej sensytyzacji, stanowi element patogenezy licznych schorzeń bólowych i wpływa na emocjonalny komponent cierpienia. Obecny stan wiedzy sugeruje, że mikrobiota stanie się w przyszłości jednym z istotnych biomarkerów oraz celów terapeutycznych w terapii bólu.

Bibliografia

1. Wpływ mikrobioty jelitowej na mózg, funkcje poznawcze i emocje, Jagna Żakowicz, Aleksandra Bramorska, Wanda Zarzycka, Anna Kovbasiuk, Katarzyna Kuć, Aneta Brzezicka, Kosmos, Tom 69/2020, Numer 1 (326), Strony 45–58;
2. Rola mikrobioty jelitowej w patogenezie i przebiegu wybranych schorzeń układu nerwowego, Justyna Oziom, Sławomir Budrewicz, Polski Przegląd Neurologiczny 2019, tom 15, nr 1, 1–11;
3. https://bc.wydawnictwo-tygiel.pl/public/assets/851/Post%C4%99py%20w%20diagnostyce,%20leczeniu%20i%20prewencji%20chor%C3%B3b%20OUN.%20Tom%202%20.pdf